病毒性肝炎的临床分型
1。甲型病毒性肝炎 2。乙型病毒性肝炎 3。丙型病毒性肝炎 4。丁型病毒性肝炎 5。戊型病毒性肝炎 6。已型 7。庚型病毒性肝炎 8。病因末明病毒性肝炎
病毒性肝炎的临床分型
1。急性肝炎----急性黄疸型肝炎。
-----急性无黄疸型肝炎
2。慢性肝炎---轻。中。重
3。重型肝炎---急性重型肝炎。亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎
4。瘀胆型肝炎
5。肝硬化
HBV 的异质性——基因型
基因型 * 地理分布
A 北欧、西欧、美国、非洲
B 中国、印度尼西亚、越南
C 中国、越南、朝鲜、日本
D 地中海区、中东、印度
E 西非
F 美国（印地安拿人）、波利尼西亚
G 欧洲、美国
* 根据 HBV 全序列中核苷酸差异 ≥ 8%
我国乙肝基因分布
1096例样本中，A型 13例(1.2%)， B型 431例(39.2%)，C型 550例(50.2%)，D型 89例(8.1%)，重组型13例中，12例为基因B/C，1例为C/D长江以北C型为主：81.6%，长江以南B型为主：55%其中B、C型在九个城市分布：
北京15%和80%； 新疆12%和31%；
甘肃10.5%和68.4% 山东0和90%；
湖南83%和15%； 福建59%和32%；
云南44%和40%； 广东55%和44%；
海南26%和67%。
3、基因型临床意义
1、与B基因相比，C基因HBeAg阳性率高，易于发生肝脏病变，而B基因自发清除HBeAg要早10年
2、在慢性肝炎、重度肝硬化、肝癌人群中，C基因检出 率高于B基因；但B基因型 与低年龄肝癌有关；
3、在台湾C基因与重症肝炎相关，在印度D基因与重症肝炎相关，且对年轻患者发生HCC有预示作用；
4、对临床治疗反应不同：
A A、B基因型患者经干扰素和拉米夫定治疗后HBeAg血清转换率较高，而C型和D型的HBeAg血清转换率较低；
B B基因型发生肝癌后对检塞治疗反应优于C基因型，预后好，复发率低;
C 在肝移植后，B、C基因复发率较高，D基因40%死亡
乙肝是全球范围内危害健康的严重问题
全世界有3.6亿慢性乙肝病毒感染者，其中75%来自亚太地区
近25%的患者死于乙肝或相关并发症
全球每年约1.0百万人死于乙肝病毒感染的相关疾病,占全球疾病死因第9位
乙型肝炎病毒感染的现状
我国大人群调查，HBsAg检出率10％。目前我国无症状HBV携带者（ASC）超过1.2亿人。据资料估计，慢性乙肝病人（CHB ）2800万人，但目前用干扰素或拉米呋定治疗的病人不多。
可能的原因1.病人的经济承受能力不足 2.病人对抗病毒治疗的认识不足 3.医生对抗病毒治疗的认识不足， 满足于辅 助治疗 的降酶效果。
慢乙肝的诊断标准 （病毒性肝炎·乙型·慢性·中度）
（1）病史 a、症状
b、乙肝既往史
c、输血手术
（2）体查 面色暗晦、黄疸、蜘蛛痣、肝脾肿大。
（3）辅助检查 a、肝功能
b、血清标志物
c、HBV-DNA定量
d、B超
e、肝活检
慢乙肝的综合治疗
1 。保肝药物
肌苷、复合维生素B、维生素C、维生素K、促肝细胞生长素等。
2。抗病毒
包括人白细胞干扰素、3TC、人免疫干扰素、阿糖胞苷、磷酸阿糖胞、无环鸟苷、病毒唑、磷羧基甲酸、聚肌胞苷。其中以干扰素及3TC疗效较为肯定
3。抗纤维化
4。免疫调节
乙肝免疫球蛋白、左旅咪唑、乙肝疫苗、转移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、免疫抑制剂、胸腺肽、猪苓多糖等
慢性乙型肝炎的治疗目标
基本治疗目标(the primary goal)
清除或永久抑制乙肝病毒复制
终止或减轻肝脏炎症和坏死
短期治疗目标(the short-term goal)
减轻肝炎活动性
预防肝功能失代偿
促使HBeAg消失、HBV-DNA阴转、ALT复常
长期治疗目标(the long-term goal)
防止肝炎复发、进展为肝硬化和肝癌
延长生存期
药物、病毒与机体的相关性
病毒 病毒株的毒力、数量和种类
机体
特异性抗体：中和抗体
细胞免疫：TC、TS、TH、NK
非特异性免疫：巨噬细胞、白介素、干扰素
药物 作用于机体，机体是否有受体？敏感性？有无特异性酶？
病毒复制过程及治疗对策
1、阻断吸附2、干扰脱壳3、抑制转录4、抑制病毒核酸复制 5、抑制逆转录6、抑制翻译7、阻断装配与芽生
抗病毒药物简介
1.生物抗病毒药物 α、β、γ以及复合干扰素干复津（infergen）
2.核苷类抗病毒药物
3.非核苷类抗病毒的化学合成药物
4.中草药抗病毒药物 苦参素
(一）生物抗病毒药物
生物抗病毒药物
天然的α、β、γ干扰素
基因工程α、β、γ及复合干扰素
長效干扰素
(二）核苷类抗病毒药物
阿昔洛韦
更昔洛韦
病毒唑
阿糖腺苷
叠氮腺苷
Lamivudine（拉米夫定）
Adefovir（阿德福韦）
Emtricitabine（依曲西他平）
Entecavir（因替卡韦）
Clavudine（克拉夫定）
LdT
Tenofovir
(三）非核苷类抗病毒药物
1、金刚烷胺和乙基金刚烷胺2、酞丁安3、磷甲酸钠
(四）中草药抗病毒药物
苦参素(marine)
苦参素是氧化苦参碱(Oxymatrine)和极少量氧化槐角碱混合物，纯度达98％，可肌注、静注及口服，国内均已制成各个剂型
氧化苦参碱的作用
改善肝功能，对SB及ALT的改善率分别达69.9％和81.6％，HBeAg和HBV DNA阴转率分别为44.4％和45.3％。
对HCV RNA的传阴率47.1％
改善肝功能
抗肝纤维化作用
抗病毒适应症
适应症：HBsAg(+)和/或HBVDNA(+)合并 ALT2- 5XULN或肝穿刺病理明显炎症。
亚太地区抗病毒指南：
ALT?5XULN者： 拉米夫定；
ALT2-5XULN者： 干扰素或拉米夫定；
失代偿肝硬化者： 拉米夫定。
慢乙肝抗病毒治疗的方案
（1）干扰素
（2）拉米呋啶
（3）干扰素＋3CT
雞尾酒疗法
拉米呋啶＋干扰素＋苦参素的序贯治疗
干扰素(Interferon, IFN )
干扰素是一种自然产生的蛋白质
是免疫系统细胞受刺激后产生的。
是一种广谱抗病毒药物
目前已应用基因工程技术，可大量生产
它并不直接杀伤或抑制病毒，而是通过抗病毒蛋白发挥作用的
目前有α、β、γ、复合干扰素及长效干扰素
干扰素的特性
多种效能、抗病毒 、抗增殖、免疫调节、影响细胞分化、表型转化、癌基因调节、受体依赖性、种属特异性
以上几种酶在干扰素作用下被激活
抑制病毒蛋白多肽链的合成的起动和延长，使前NK细胞迅速转化为成熟的NK细胞，增强T淋巴细胞活力，抑制浆细胞制造免疫球蛋白，从而起到免疫双向调节作用，有增强白介素Ⅱ受体的作用 ，增强效应细胞HLA－I的表达 ，干扰素在一定条件下对B细胞起抑制或增进作用 。
应用干扰素的目的
▲ 清除（抑制）体内HBV DNA复制
▲ 诱导血清HbeAg转化为抗HBe
▲ 促使肝细胞核内HBcAg减少甚至消失
▲ 肝组织学病变改善及血清ALT恢复正常
干扰素的副作用
● 流感样综合征
● 骨髓抑制
● 神经系统症状：焦虑、抑郁、兴奋易怒、精神病
● 皮疹、脱发
● 少见的癫痫，肾病综合征，间质性肺炎、心律不齐等
● 诱发自身免疫性疾病
● 眼痛、视力下降
● 耳鸣、听力下降
● 引起口腔扁平苔藓（有时误诊念珠菌、可活检证实）
● 继发感染 阑尾炎、胆囊炎、肺炎等
干扰素应用的最佳时机 及选择原则
● 治疗前血清ALT或AST有反复波动或持续升高者
● 治疗前HBV DNA水平偏低者
● 疗程 要长
● 曾有明确急性发病史或病程较短者
● 肝脏病理有活动性炎症病变（如有碎屑样坏死）者疗效佳
● 不要重叠其他病毒感染如乙型＋丙肝、乙型＋丁肝等
● 应用干扰素剂量应大（500万单位以上）
十个不
1、无肝炎家族史 2、无黄疸 3、无肝硬化或肝硬化失代偿 4、无重叠其他病毒感染（HIV、HBV or HCV） 5、无干扰素中和抗体产生 6、基因型（HCV 1b、HBV C型） 7、没有前C区基因变异 8、无心脑血管病变,糖尿病或Wilson氏病等 9、无自身免疫性疾病 10、肝组织中铁含量不高。
抗干扰素抗体出现的临床意义
中和抗体能与IFN的生物学活性位点结 合，从而使IFN失去抗病毒活性治疗早期出现的中和抗体可使IFN抗病毒作用减弱，治疗后期出现的中和抗体对抗病毒疗效影响较小IFN结合抗体与IFN结合时，并不影响IFN的生物活性，但可改变干扰素的药代动力学，可能对疗效有一定影响高滴度的干扰素中和抗体、对IFN治疗的应答逊于低滴度的干扰素中和抗体抗IFN中和抗体出现时间早、晚；持续时间长短；治前有无抗IFN中和抗体及对INF治疗应答反应等均有关系 。
干扰素治疗慢性乙型肝炎
1970s：开始临床研究
Greenberg HG：Effect of human leukocyte interferon on hepatitis B vurus infection in patients with chronic active hepatitis. NEJM 1976；295：517
1992：FDA批准临床应用
1990s: 疗效及影响因素综合评价
Wong DKH: Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B.Ann Intern Med 1993;119:312
2000：开始PEG-IFN临床试验
干扰素治疗慢性乙肝的共识
应答率： 30-40% （HBeAg + 、ALT>3?ULN）
影响因素：
人种：亚洲人疗效低于白种人（基因、感染方式）
疗程：5MU tiw 4-6月有效，12月疗效更高
ALT水平：>3?ULN者疗效高于<3?ULN者
HBeAg血清转换：转换后持续疗效高（>80%)
前c区变异：有效，但复发率高
局限性：
副作用较大，患者顺应性差
失代偿性肝病和肝硬化禁用
普通干扰素不足之处
1、皮下注射后快速吸收迅速达到最大的峰值
2、广泛分布于体液和组织内，较多的IFN进入组织
3、肾脏清除率高，T1/2(清除半衰期)短，为2～5h，血浓峰值和谷值比例大；血浓度波动大
4、IFN-α作用时效很短，抗病毒作用不充分
5、开始时需连续2周，达峰值后每周注射3次，在用药间歇期血浓度回落至谷值，在一周末血浓度为0，不能完全抑制病毒复制
6、容易产生中和抗体
聚乙二醇干扰素（PEG INF-α)－长效干扰素
干扰素经聚乙二醇(PEG)化学修饰后，就成为长效干扰素
INF-α与PEG 结合后，不容易被分解，清除率T1/2降低，降低INF-α的免疫原性
增加靶位药物的浓度和停留时间，提高疗效
PEG化的INF-α抗病毒效果取决于PEG分子量的大小、是否适当，分子结构是线状还是分支状PEG于INF-α结合的强度，PEG与INF-α结合键位点
对普通干扰素无反应者仍可再次应用
聚乙二醇干扰素 抗病毒的疗效
对HBV患者使用52周
HBeAg 转阴率 44％
对照组 17％
HBVDNA 转阴率 46％
对照组 17％
对HCV患者应用48周
HCV RNA 转阴率 69％
随访至48周 HCV RNA 转阴率 39％
普通干扰素 HCV RNA 转阴率仅 28％
随访48周 HCV RNA 转阴率仅 19％
PEG-IFNα治疗慢性乙肝
疗效评价：
HBeAg定量迅速下降，180?g组最明显
HBeAg阴转率高，180?g组最明显
HBV-DNA定量迅速下降，180?g组最明显，下降3.5 log
安全评价：
不良反应和标准IFN相似
实验室检查：中性粒细胞下降，个别需调整剂量，但不需停药
核苷类药物
核苷类药物是近年抗病毒药物研制的热点，进展很快。其药理作用主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激（Thymidine Kinase）,使之磷酸化成为三磷酸核苷，可以抑制病毒DNA多聚酶的活性，使病毒的复制受到抑制
新一代核苷类药物
共同点
● 多数具有抗HIV、HSV及HBV的作用
● 磷酸化后才有效，如拉米呋啶，血浆 内半衰期4小时，细胞内18小时
● 药物作用于病毒DNA的逆转录过程，对病毒蛋白合成影响较小
● 诱发DNA多聚酶的突变，形成耐药性
● 停药后易于复发
拉米夫定（Lamivudine，3TC）
[临床应用]1。AIDS病人2。HBV患者，100mg/qd，长时间维持
[不良反应]较少，主要为贫血，胃肠道反应及少见的白细胞减少
拉米夫定（Lamivudine，3TC）
是核苷类左旋对应体，1995年批准生产
[作用原理]
进入细胞内为细胞膜脱氧嘧啶激酶和细胞激酶磷酸化为活性5’-三磷酸拉米夫定，竞争性抑制病毒DNA和RNA逆转录酶，体外抑制HIV-1，2，HBV 逆转录酶对齐多夫定 （AZT）耐药菌株也有效与核苷类和蛋白酶抑制剂联合，有协同作用3TC在细胞内对人的淋巴、单核、巨噬细胞和骨髓细胞毒性小，其三磷酸不破坏细胞线粒体DNA的合成。
4.关于肝脏组织学的一些观念在改变
长期以来认为慢乙肝进展导致的肝脏纤维化和肝硬化不可逆转。 Gut,2000;46:443-446
最近研究表明，抗病毒治疗有助于改善肝脏组织学，包括肝纤维化的逆转Gastroenterology, 2002;122:1303-1313
为何拉米夫定可逆转肝脏纤维化与肝硬化?
● 纤维化是一个动态与可调节的过程纤维化的过程是细胞外基质沉积(通过损伤/炎症激活星状细胞)与降解(通过胶原酶)之间的平衡
● 当去除病因/刺激，纤维化可得到缓解，如乙肝患者获得持续病毒学应答后肝组织学改善
● 在拉米夫定研究中，纤维化逆转仅见于肝脏炎症得到改善的患者
CALM研究 (双盲安慰剂对照试验)
目的：比较应用拉米夫定100mg/天和安慰剂对慢性乙肝相关的肝硬化的疾病进展的影响
对象：慢性乙肝患者651例，均有病毒复制和肝纤维化证据；
研究时间最长5年，在患者平均接受治疗32个月后，因为中期分析的结果已经可以充分显示拉米夫定能显著减少有疾病进展的患者的数量，在这种情况下，研究机构停止了安慰剂组患者继续服用安慰剂治疗。
临床终点
Child-Pugh 评分上升 ? 2
肝细胞肝癌
自发性细菌性腹膜炎
肾功能不全
静脉曲张出血
CALM研究结论
拉米夫定延缓CHB肝硬化患者的疾病进展 (p=0.001)
拉米夫定降低了HCC发生率(p=0.047)
CHB肝硬化患者应用拉米夫定3年以上的安全性与耐受性良好
及早治疗(CP?6)获益更多
拉米夫定的临床应用
1.使用方法
使用方法为每日1次，每次I00mg口服。
无论在治疗中还是在治疗结束时都不宜减量给药。
2.治疗对象
确定治疗时机（1）ALT=2ULN(正常值高限)，并持续增高至少1个月，或6个月以内反复增高，建议实施治疗; (2)ALT持续正常，建议暂不实施治疗，但应每隔3~6个月随访肝功能、血清病毒学标志物和进行肝细胞肝癌监测; (3)ALT水平在1~2ULN之间，建议根据病人具体情况(如肝活检结果等)，在权衡和告知利益风险、了解病人依从性的前提下，决定是否实施治疗
3.建议治疗对象
1.接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病人
2.a.有活跃病毒复制和炎症活动的代偿性肝硬化病人b.失代偿性肝硬化
3.拟接受肝移植和肝移植后病人
4.儿童慢性乙型肝炎病人
4.疗效评价
4·1 疗效评价指标及方法
（1）生化指标:ALT，如伴有总胆红素等生化学指标异常者可进行相应指标的评价。
（2）病毒核酸指标:HBVDNA。
（3）病毒血清学指标:HBSAg、抗- HBS、HBeAg和抗-HBe、抗-HBC。
（4）组织学指标。
4· 2疗效评价标准
（1）生化学应答:完全应答指2次监测ALT均复常(间隔1个月);无应答指ALT末复常。
（2）病毒核酸应答:完全应答按所采用的 HBVDNA检测方法说明书上提供的实验敏感性和检测范围确定，临床上一般认为采用国际公认检测方法或敏感性相当的检测万法检测HBVDNA载量10拷贝/毫升为完全应答;部分应答指末达完全应答标准但HBVDNA载量下降大于2个对数级;无应答指末达上述标准。
（3）病毒血清学应答:完全应答指HBeA以抗-HBe血清转换;部分应答指HBeAg阴转但末出现抗-HBe;无应答指末达上述标准。对HBeAg阴性的患者不进行病毒血清学应答评价
（4）组织学应答:指治疗前后肝脏炎症坏死和纤维化积分下降。
4.3综合疗效评价:
（1）完全应答：指疗程结束时，生化学、病毒核酸和病毒血清学所有指标均达到完全应答。
（2）部分应答：指疗程结束时，生化学、病毒核酸和病毒血清指标介于完全应答和无应答之间。
（3）无应答：指疗程结束时，生化学、病毒核酸和病毒血清学指标均无应答。
（4）持续应答：指病人在停止治疗后经随访仍继续维持完全应答6个月或以上。
5.疗程
5·1 治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效完全应答者建议至少再继续用药6个月，间隔3个月复查I次，仍维持完全应答者可停药观察。
5·2 治疗前HBeAg阳性病人，治疗1年时综合疗效部分应答者建议继续用药直至达到完全应答后，再至少继续用药6个月，间隔3个月复查I次，仍维持完金应答者可停药观察。
5·3 HBeAg阴性伴HBVDNA活跃复制的慢性乙型肝炎病人，综合疗效完金应答者疗程至少Z年。
5·4 无论治疗前HBeAg阳性或阴性病人，治疗1年时综合疗效仍无应答可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗。对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿病人，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。
6.监测和随访
在治疗过程中或结束治疗后，定期监测和随访是拉米天定治疗中不可缺少的重要组成部分。监测和随访的时间和内容应根据病情严重程度和变化来确定
6·1治疗过程中的监测和随访
（1）肝功能:治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。
（2）病毒学标志:治疗开始前应测定HBeAg和HBVDNA的基线状态或水平。尽可能做到在治疗开始后3每月1次、连续3次，以后每3个月1次检测BVDNA载量。
（4）根据病情需要检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酣等指标。
（5）肝组织学:有条件的单位治疗前后各行肝活检1次。
（6）观察临床表现和不良反应。
（7）了解用药依从性，督促配合治疗和正规用药，告诫不能擅自停药。
6·2治疗结束后随访
不论有否治疗应答，停药后都应定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3-6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBVDNA，以及临床表现和不良反应。随访至少I2个月。
7.治疗过程中ALT升高的处理
7·1查找原因
7·2处理措施
7·2·1无失代偿性肝病基础病人:
7·2·2有失代偿性肝病基础病人
8.停药-复发-再治疗
停药后复发是治疗慢性乙型肝炎的常见问题。经拉米夫定治疗如HBeAg仍 阳性的病人停药后复发率高，常出现BVDNA和ALT等指标反跳;如治疗后HBeAg阴转或HBeAg血清转换则有较高的持续应答率。
一般来说，复发时间常在停药后的前12个月之内 (中位数4个月)。拉米天定治疗后不同应答的病人均有一定比例的复发率，复发病人的处理是临床不可回避的问题，应在停药后密切随访，对复发病人及早再治疗。
对停药后复发的病人可使用拉米天定再治疗，也可根据不同病情改用其他有效的治疗万法。建议对接受拉米天定再治疗病人，加强治疗过程中的耐药突变病毒的监测。
9.治疗期间耐药突变的发生·临床表现和 处理
9.1耐药突变的发生
一般来说·YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随继续治疗时间延长发生率逐渐增高。
初次拉米夫定治疗YMDD突变发生率:
1年为14%一32%·
2年为 38%·
3年为 49%·
4年为 66%
9.2药突变的临床表现
治疗期间发生YMDD突变后病人临床表现形式多样。
最初表现为突破感染，即血清HBVDNA水平下降或阴转后继续治疗时阳转或明显上升。部分病人可无临床症状、AL丁正常，类似免疫耐受;也有部分病人出现肝炎发作，ALT升高。
9.3耐药突变的处理
当前欧洲肝病学会和美国肝病学会推荐
（1）如HBVDNA和AL丁水平低于治疗前水平，则继续使用拉米夫定;
（2）无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗;
（3）改用阿德福韦治疗或联合阿德福韦治疗闷%
如何预防、延缓变异发生
1、严格掌握拉米夫定应用指征2、联合用药3、序贯治疗4、疗程要适当5、加强治疗后随访6、拉米夫定相关性变异的早期监测
抗病毒药物的展望
基因治疗：在基因水平上，把外源基因式序列，导入生物体靶细胞，对疾病的基因进行修复、校正、置换式调控，达到治疗的目的。
1。DNA疫苗。 2。反义核酸。
3。核酶 4。转基因疗法
阿地福韦（Adefovir,ADV）
多嘌呤类核苷类似物，2002年9月通过美国FDA评审（商品名：Hepsera)
前体物为阿地福韦双酯，口服后在体内迅速水解为ADV，Ⅰ和Ⅱ期临床试验显示本品可使HBVDNA下降2-4log，对HIV、HSV和CMV均有抑制作用
大剂量（?30mg/d）可能导致中毒性肾损害
能明显抑制HBVDNA复制，且能改善肝功能和肝组织病变，对HBeAg(+)或HBeAg(-)者均有效
对野生株和变异株均有效，对FCV耐药株同样有抑制作用
阿地福韦（Adefovir,ADV）
在大型Ⅲ期临床研究(多中心、双盲对照)中显示，ADV能显著减少病毒血症，降低ALT水平，提高HBeAg血清转换率，以及改善肝脏组织学（见表）
阿地福韦（Adefovir,ADV）
对HIV、HBV、HSV、CMV等均有抑制作用
体外实验中对HBV野生株及LAM耐药的YMDD变异株仍有很好的抑制作用。对FCV耐药株同样有抑制作用
口服生物利用度为30％～40％，细胞内ADV三磷酸盐的半衰期为17h，每日一次10mg口服
第Ⅰ期15例CHB ADV 12.5mg/d×4w 血清HBV DNA水平，平均减少97％，而安慰剂仅7％
第Ⅱ期15例CLHB ADV 30mg/d×12w HBV DNA平均下降4.121og,随访6个月HBeAg血清转换率20％。14例安慰剂×12w HBV DNA平均下降0.321og, P<0.001
ADV 每日10～30mg治疗YMDD变异的17例慢乙肝，12个月内HBVDNA均转阴，无变异株出现
不良反应：胃肠道不适和ALT↑ 、CPK↑，可出现肾功能异常，表现为肌酐升高、磷酸盐，碳酸盐降低、蛋白尿、糖尿、提示有近端肾小管损伤
ADV在美国已通过FDA评审，正供临床使用
恩替卡韦（Entecavir,ETV)
● 一种环戊基鸟苷类似物，是HBVDNA多聚酶有效的抑制剂，可抑制病毒DNA复制的启动和延伸
● ETV被细胞激酶磷酸化为三磷酸化物，是有活性的化合物
● ETV的活性不受LMV耐药的影响
● 体外试验中ETV抑制病毒复制作用比LMV大30倍。体外研究ETV能有效抑制LMV耐药株的复制
● 动物实验发现大剂量有致癌作用
● 国内外进行的Ⅱ、 Ⅲ临床试验，初步显示该药有较强的抗HBV作用
L-脱氧胸腺嘧啶(Telbivudine,LdT)
是以L-构型存在的天然核苷类物质，是新发现的一类具有潜在的有选择和特异性的抗嗜肝DNA病毒活性的化合物
体外及动物试验有抗乙肝病毒活性
从Ⅰ和Ⅱ期试验中发现剂量依赖性的抗病毒作用，在治疗一周后较为显著。4周时400mg组的HBVDNA水平降低3.6-4.0log（比上述药物均强）。12周时可获得更大的清除率
